元,赐与冠带袍笏,授礼部员外郎。参与会修《大明日历》及《后妃功臣传》,书成,又赐衣袜。
吴伯宗为人温厚,但内刚外柔,不附权势,不屈奸邪。时值左丞相胡惟庸当权,结党营私,玩弄权术。对于不肯随附的吴伯宗,胡惟庸怀恨在心,借事将其贬谪移居凤阳。吴伯宗并没有畏缩屈服,仍然上书直论时政,指斥胡惟庸专横跋扈,不守朝廷法纪,不宜委以重任。否则,将危害国家。疏中列举事实,分析合情合理。朱元璋得奏,召还,赐衣钞。令其出使安南(今越南),吴伯宗不辱使命,得到安南赠送的四匹驯服的大象平安归来。被授与国子助教,进东宫讲学,改任翰林典籍。朱元璋出十题,命他即刻作赋,他才思敏捷,挥笔立就,词意清新,气势磅礴,甚得朱元璋赞赏,赐予织金锦衣。
后来朱元璋封吴伯宗为太常寺丞,他辞谢不就;改任国子监司业,又不去;因此,吴伯宗被贬为金县(今甘肃省榆中县)教授,途中召回,任为翰林检讨。洪武十五年(一三八二年),晋升为武英殿大学士。九月,奉命与翰林学士李翀 、回回大师马沙亦黑、马哈麻等人翻译《回回历》、《经纬度》、《天文》等书。次年二月,译完《天文》书,吴伯宗写序曰:‘西域天文书与中国相传殊途同归。...刻而列之,与《中国圣贤洪武之书》并传并用,岂惟有补于当今,抑亦有功于万世。’从此,《回回历》与我国《大统历》相参为用。是年(一三八三年)冬,因弟吴仲实为三河(今河北省三河市)知县时,荐举不实受到株连,又降为翰林检讨。
洪武十七年夏,因朱元璋偶有询问,吴伯宗以非所职掌,难以为答而触怒朱元璋,被谪居云南。途中,暴卒于五溪河畔这个地方。东宫太子朱标哀悼其不幸,令其家人扶丧归葬。吴伯宗无子,殁时囊空如洗,全靠妻子龚氏勉力维持,才得以返回故里。吴伯宗一生著作等身,著有《荣进集》四卷流传于世。
洪武二十三年(一三九〇年),胡惟庸谋反案已经过去十年,能威胁朱家皇权的隐患基本清除,许多开国功臣如徐达、蓝玉、李善长、刘伯温都被诛杀,至于史书上说刘伯温是被胡惟庸害死的,但作为功劳巨大的开国谋臣如果没有皇帝的纵容授意,仅凭一个做左丞相的胡惟庸又怎能害得了呢?
朱元璋思前想后才明白朱升和吴伯宗的忠诚可贵,于是下诏:在吴伯宗去云南的途中暴卒的地点,修建祭祀亭子为其亡魂遮风避雨。得知吴伯宗暴卒的地方叫五溪河,乃与当年进川见朱升的地方不远,又想起朱升当年避祸讲学的地方
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