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永昌二十七年七月，大同总兵府内，一场哗变突然爆发。士卒王福胜、王保、季富子等人，因不堪总兵李瑾的严酷治军，率六七十名士兵发动兵变。他们杀死李瑾，焚毁总兵府与都察院，并推举前总兵朱振为首领。巡抚潘仿得知消息后，急忙上奏朝廷，请求宽恕兵变士兵，以平息事端。然而，兵部尚书王宪却主张严惩，认为“姑息养奸，后患无穷”。
马正德最终采纳了王宪的建议，派兵部左侍郎刘源清总督宣、大、山西军务，率军镇压。刘源清抵达大同后，张贴告示，提及当年的“五堡之变”，并称“此次兵变，天讨所必加”。告示一出，兵变士兵恐慌不已，以为朝廷要将他们赶尽杀绝，于是更加激烈地抵抗，局势愈发混乱。
关键时刻，大同知府孙允中等人设计擒获兵变首恶十余人，兵变渐趋平息。然而，刘源清却纵兵大掠大同城，士兵们烧杀抢掠，无恶不作，激起了城中百姓的强烈反抗。直到马正德下旨班师，这场兵变才最终平定。经此一事，大同地区民生凋敝，军民关系降至冰点。
同年十月，紫禁城深处发生了一起震惊天下的宫闱惊变。以宫女杨金英为首的二十名宫女，趁马正德在端妃曹氏宫中熟睡之际，潜入寝宫，用黄绫绳套住他的脖颈，企图将其勒死。然而，由于紧张，宫女们将绳子打成了死结，无法收紧。此时，宫女张金莲因害怕，偷偷跑去向方皇后告密。方皇后闻讯，急忙带人赶到端妃宫中，救下了马正德。
事后，参与行刺的宫女全部被凌迟处死，她们的家属也被连坐，几百人被斩首，二百人被罚为奴婢。端妃曹氏与宁嫔王氏虽无确凿证据证明是主谋，却也被马正德下令处死。经此一役，马正德心有余悸，他深知此事背后必有文官集团的影子——自己多年来的集权举措，早已触动了文官集团的利益。于是，他移居西苑，沉迷于炼丹修道，看似不问朝政，实则暗中积蓄力量，准备彻底覆灭文官集团，实现文武平衡。
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永昌二十八年一月，辽东巡抚吕经推行的改革引发兵变。吕经为整顿辽东军务，下令士兵屯田，并削减士兵月饷，此举激起了士兵的强烈不满。士兵们发动兵变，将吕经逮捕，流放边疆。与此同时，大同地区因前一年的兵变余波未平，士卒再次因不满新任总兵的严酷治理而哗变。朝廷派刘源清前往处理，却因他处置不当，导致兵变加剧。最终，马正德下旨将刘源清罢职，才勉强平息了局势。
二月，马正德下令对北京紫禁城外西路进行大规模改造。
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